ICH Anforderungen

Die Gesundheitsbehörden werden sich zunehmend der Bedeutung von Partikeleigenschaften und der Charakterisierung von Festkörpern im Allgemeinen für die Qualität und Sicherheit von pharmazeutischen Produkten bewusst. Gemäß ICH-Richtlinie 9 ist eine Risikobewertung für alle neuen Verbindungen erforderlich:

“Zwei Hauptprinzipien des Qualitätsrisikomanagements sind:

  • die Abschätzung des Qualitätsrisikos sollten auf wissenschaftlichem Wissen basieren und letztendlich auf den Schutz des Patienten gerichtet sein;
  • der Aufwand, die Form und die Dokumentation des Qualitätsmanagementprozesses sollten dem Risiko entsprechen.

In Bezug auf Feststoffcharakterisierungen ist das Hauptrisiko für den Patienten die mangelhafte Kontrolle über die Wirkstofffreisetzung in vivo. Wenn sich die Partikelgröße ändert, sich die Kristallstruktur umwandelt, oder sich andere Eigenschaften ändern, ergibt sich daraus eine potentielle Gefahr für den Patienten. Darum müssen Akzeptanzkriterien aufgestellt werden, um die vollständige Kontrolle über die Eigenschaften der produzierten Substanz zu haben. Das „Risikolevel“ hängt von der zu untersuchenden Substanz ab, ein hochlöslicher Stoff hat evtl. keine großen Eigenschaftsänderungen mit der Änderung der Partikelgröße, wohingegen Änderungen bei schwach löslichen Verbindungen einen großen Einfluss haben können. Eine Veränderung der Bioverfügbarkeit kann entweder zu einer fehlenden Wirkung oder zu toxikologischen Wirkungen führen. Diese Szenarien sind immer Stoffabhängig und damit Einzelfallentscheidungen- und Untersuchungen.

Entscheidungsbaum, Partikelgröße

Die ICH Richtlinien über Testprozeduren und Akzeptanzkriterien für neue Pharmakons und neue Medizinalprodukte ICH6 spezifiziert die Anforderungen an die Produktpartikelgrößen. Die Abbildung unten zeigt einige Fälle in denen die Partikelgrößenspezifikation für das Pharmakon nach ICH relevant ist. Aus diesem Entscheidungsbaum wird klar, dass die Partikelgrößencharakterisierung im Grunde wesentlich in der Entwicklung ist.

Entscheidungsbaum, Polymorphie

Im Hinblick auf die Notwendigkeit eines Polymorphiescreening bietet die ICH Richtlinie drei Entscheidungsbäume an. Grundsätzlich ist ein Polymorphscreening angebracht. Allerdings wird nicht festgelegt, wie Screening durchgeführt werden sollte, da es mehr oder weniger intensiv geplant werden kann. Man kann argumentieren, dass ein Nichtauffinden im ersten Schritt, also ein „NO“, darin begründet liegt, dass nur ein unzureichendes Screening durchgeführt wurde. Im Entscheidungsbaum 2 wird erfragt, ob die Formen unterschiedliche Eigenschaften haben. Diese Antwort ist immer „YES“, aber es kann argumentiert werden, dass diese sich nicht signifikant auf die Wirkung, Handhabung, Formulierung und/oder Darreichung etc. auswirken. Entscheidungsbaum 3 stellt die Notwendigkeit von Akzeptanzkriterien in Bezug auf Polymorphe heraus, wenn Übergänge die Patientensicherheit beeinflussen könnten.