Kristallübergänge im echten Leben

Einige Beispiele für polymorphe Übergänge in registrierten Pharmaka werden unten gegeben. Es wahrscheinlich noch mehr Fälle, aber diese wurden nicht der Öffentlichkeit mitgeteilt. Diese Polymorphiefälle haben dann intern zu Herstellungsfehlerbehebung, Chargenaufarbeitung, und größeren Verspätung in den Zeitplänen für Projekte oder klinischer Phasen geführt haben.

  • Das am besten bekannte Beispiel ist wahrscheinlich Ritonavir, ein HIV Proteaseinhibitor, bei dem ein polymorpher Übergang zu einem großen Abfall der Bioverfügbarkeit führte. 1998 tauchte eine stabilere, weniger lösliche kristalline Phase in der Formulierung auf, welche zu Auflösungsfehlern führte. Letztendlich wurde das Produkt vom Markt genommen, weil der Herstellungsprozess keine verlässliche Quelle des gewünschten Polymorphs war. Dann kam das Produkt neu formuliert mit dem stabileren Polymorph wieder auf den Markt.
  • Rotigotine, ein Parkinsonwirkstoff, wurde 2003 von Schwarz Pharma als Substanz ohne Polymorphismus registriert. Es wurde als Hautpflaster appliziert. Allerdings stellte sich 2008 heraus, dass eine neue Form in den Pflastern kristallisierte, die weniger wirksam war. Das Produkt wurde vom Markt genommen, und beeinträchtigte die verbesserte Lebensqualität der Patienten, die nicht mehr die erwartete Wirksamkeit erreichte. Die neue Kristalllform wurde im Patent aus dem November 2008 (US 20090143460 A1) so beschrieben: “Überraschenderweise wurde eine weitere Kristallform von Rotigotine (Polymorphe form (II)) identifiziert, die eine beträchtliche Verbesserung der Thermostabilität und Haltbarkeit zur Folge hat. Die kubische Kristallform hat drüber hinaus Vorteile gegenüber den Nadel-ähnlichen Strukturen von Polymorph Form (1) in Bezug auf Handhabungseigenschaften, wie Filtereigenschaften, Fließfähigkeit und elektrostatischem Verhalten, etc.“ (unsere Übersetzung aus dem Amerikanischen).
  • In 2010 wurden 60 Millionen Tabletten des Blutdruckmittel Avalide, eine Kombination zweier Anti-Hypertensive, Hydrocholothiazie und Irbesartan in einer Rückraufaktion aus dem Markt genommen. Es gab Zweifel über die Menge des weniger löslichen Polymorphs von Irbesartan in den Tabletten, das zu schlechtere Auflösung führen kann.

Beispiele aus:”Crystal Polymorphistm in Chemical Process Development”: Alfred Y. Lee, Deniz Erdemir und Allan S. Myerson. Ann. Rev. Chem. Biomol. Eng. 2. 2011

Unten: Ein Mikroskopbild einer Phasenumwandlung.